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凯莱英《Science》刊文︱一种基于锂电池化学的安全可放大的有机电还原反应
会员动态 2019.04.02 149

近日,凯莱英医药集团(股票代码:002821.SZ;以下简称“凯莱英”)在自然科学领域权威学术期刊《Science》(影响因子41.058)发表题为《一种基于锂电池化学的安全可放大的有机电还原反应》(Scalable and safe synthetic organic electroreduction inspired by Li-ion battery chemistry)的学术论文。该研究项目由美国斯克利普斯研究所Phil Baran教授课题组(Prof. Phil Baran Group at The Scripps Research Institute)、美国犹他大学(University of Utah)、美国辉瑞全球研发中心(Pfizer Global Research and Development)、凯莱英绿色制药技术国际联合实验室(International Green Chemistry Collaboration Laboratory)及明尼苏达大学(University of Minnesota)共同合作开展。

经典Birch还原反应在化学工业中应用广泛,但该反应通常采用大量的挥发性胺类物质做溶剂,并且使用易燃的碱金属在低温下反应,安全性因素极大地限制了其工业化应用。比如在制药工业采用溶解金属还原法的一个典型案例:辉瑞公司在生产治疗帕金森病药物Sumanirole中应用公斤级Birch反应,需采用整整三架波音747飞机才能装下氨,并且反应要释放2300升氢气,一旦发生意外后果不堪设想。因此,采用Birch反应很难实现可持续性的规模化生产。近年来,受到电化学还原反应种种优势的吸引,电Birch还原反应成为化学家们的一个新选择。一些实验室围绕电解条件下的Birch反应展开了研究,然而同样面临着不少的困难,包括采用贵重金属做电极、有毒添加物及苛刻的反应条件等,依然无法建立起安全高效的Birch反应。

联合研发团队的科学家们在锂离子电池技术原理的基础上展开了一系列的研究工作,成功开发了一种安全可放大的电还原Birch反应。该反应不仅避免使用高危性碱金属钠和大量的氨,而且选择性高,底物适应性好,反应条件同样适用于其他重要反应,如环氧化合物/氮杂丙烷的开环反应、McMurry耦合反应等,并证明了其实用性、安全性、可扩展性以及化学选择性。

研发团队还对这个新型反应进行了一系列的条件优化:用更廉价安全的LiBr替代了有潜在爆炸危险的LiClO4作为电解质,通过加入三(N,N-四亚甲基)磷酰胺(TPPA),一种非致癌性物质代替六甲基磷酰三胺(HMPA)溶解阴极析出的金属锂,并采用1,3-二甲基脲为氢的供体替代了原反应条件中的醇。实验表明,以金属镁代替金属铝作阳极后,反应在室温下获得更好的产物选择性和更佳的反应性。如图一所示,该反应对多种官能团的芳烃和杂环芳烃展现出良好的底物适应性,即使是高度空间位阻的底物1,3,5-三叔丁基苯,也能同样获得65%的产率。

图一. 电Birch还原反应底物适应性

目前,该电还原Birch反应已经展现出了良好的可放大性(图二),并在批次和连续反应中,以叔丁基二甲基氯硅烷保护的对甲基苯酚为起始物,为辉瑞公司制备了百克级的药物中间体。

图二. 电Birch还原反应应用及其连续化放大

使用牺牲阳极材料(镁或铝),结合廉价、无毒的水溶性质子源(二甲基脲),以及受电池技术启发的过充电保护剂[三(吡咯烷基)磷酰胺],可以进行大规模的药物相关结构单元的合成。同时,相对于传统的电化学和化学溶解金属还原,官能团在这些条件下具有非常高水平的耐受性。相信这项新的研究将有效替代传统Birch反应,广泛应用于药物开发与商业化生产中。

“这表明,通过使用我们从电池技术的快速发展中掌握的电化学知识,可以生产公斤级的药物原料,”Phil Baran教授说,“我们预计这将成为行业的福音,使这些反应最终能够应用于实际。”

正如Phil Baran教授所说,这些最新的研究成果将促进学术界与工业界的深度融合,通过创新技术的应用切实帮助化学制药工业,实现绿色环保、降低成本和提高药品质量等方面的快速提升。

多年来,凯莱英始终以技术革新为核心驱动力,专注于连续反应技术、生物转化技术、电化学等绿色化学制药技术的开发与应用,以及不对称合成反应、杂环反应、交叉偶联反应等国际前沿化学合成技术的熟练运用。目前已有多篇研发论文在《自然》、《欧洲化学》、《美国化学会志》、《德国应用化学》等国际顶级学术期刊获得发表。凯莱英还组建了技术顾问委员会(BSA),目前由12位行业内杰出科学家组成,旨在为公司发展提供全球一流的技术指导,这也是凯莱英持续保持技术领先的关键所在,也是凯莱英持续快速发展的强大动能。凯莱英将一如既往地持续深耕技术创新,以“严肃、严谨、严苛”的“工匠精神”为全球制药企业和生物技术公司提供优质服务,为新药研发与商业化生产项目保驾护航。

关于绿色制药技术国际联合实验室

凯莱英与美国Scripps研究所的诺贝尔化学奖得主K.Barry Sharpless教授、美国MacArthur“天才奖”获得者Phil Baran教授、Jin-Quan Yu教授,联合共建“绿色制药技术国际联合实验室”。该实验室主要围绕绿色制药技术,制定具有商业应用价值的研究课题,共同致力于将国际前沿的绿色制药技术通过进一步合作开发,工艺优化并延伸至放大研究,替代或革新现有的落后生产工艺和生产技术,大幅降低生产成本,将这些技术推广应用到多个重大疾病领域的创新药和重磅药上,以产生更大的商业和社会价值。


关于凯莱英技术顾问委员会(BSA)

凯莱英凯莱英技术顾问委员会(BSA)成立于2013年6月,目前由12位行业内杰出科学家组成。BSA旨在为公司发展提供全球一流的技术指导,参与公司研发项目的立项、评审和鉴定验收,提出研究、开发、推广、应用先进技术的建议,组织并指导相关技术人员开展技术攻关,进一步推动公司向国际最前沿制药技术顶峰迈进。该委员会对运用具备完全自主知识产权的绿色制药技术,开发高端产品,占据国际国内市场,引领国内生物医药产业新的发展方向,具有重要推动作用。


论文原文:

http://science.sciencemag.org/content/363/6429/838/tab-pdf

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